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研发动态丨英矽智能：WRN 抑制剂提名，用于治疗高度微卫星不稳定性（MSI-H）癌症
DNA解旋酶Werner (WRN）是RecQ解旋酶家族成员，在维持基因组完整性和促进DNA损伤修复中起关键作用。最近的研究发现，WRN缺陷会选择性杀伤MSI-H癌细胞，同时不影响微卫星稳定（MSS）细胞生存，这使WRN成为MSI-H肿瘤的合成致死靶点。以结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌为代表，超过20种不同类型的癌症中均观察到MSI-H状态，全球范围内每年MSI-H癌症的确诊病例数达到数十万。
ISM2196是一款创新强效WRN抑制剂，其设计与优化过程由Chemistry42下属模块Alchemistry赋能。Alchemistry利用非平衡切换，准确且快速地估算蛋白质-配体复合物的结合自由能，为药物发现与研发过程提供助力。在WRN项目的开发中，多数AI预测的化合物表现出优于参考化合物的活性。此后，英矽智能研发团队进一步整合并分析了来自Alchemistry的排序结果、ADMT活性及候选化合物的PK/PD属性，进而快速筛选出有前景的候选分子用于后续合成和测试。
ISM2196在临床前实验中显示了具有前景的研究结果，在多种癌症模型中，包括结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等，均表现出强大的体内抗肿瘤疗效。此外，它还展示了理想的类药性，包括出色的体外ADMET特性、良好的体内暴露、低血浆清除率和在多种物种模型中较好的口服生物利用度。这些发现突显了ISM2196作为潜在同类最佳WRN抑制剂治疗MSI-H肿瘤的潜力。英矽智能已在2024年的AACR年会上披露了关于这个项目的部分临床前关键数据。
英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，“尽管免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗MSI-H肿瘤，但仍有相当一部分患者对现有疗法无应答，也有一部分患者饱受现有药物毒性的困扰。WRN抑制剂有望为他们带来新的希望，我们正在加紧推进ISM2196的IND-enabling研究，期待与经验丰富的合作伙伴一起，推进该候选药物的临床验证，为患者提供创新的治疗选择。”
英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“我们从未停止过对Pharma.AI平台的开发和研究工作，集成了前沿技术的新AI模块正在展现出巨大的潜力。在WRN项目中，这些模块优化苗头化合物系列的经验，经验再次彰显了AI技术推动药物发现的可能性，我们期待尽快为那些具有未被满足医疗需求的患者带来下一代的创新疗法。”
▌文章来源：英矽智能
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